Targeted Genome
Editor Delivery
Challenge

Oppdagelsen av CRISPR-genomredigeringsteknologi har i stor grad forbedret potensialet for å behandle sykdommer. Å levere genomredigeringskomponenter sikkert og effektivt har imidlertid vist seg å være utfordrende. Den nåværende mangelen på spesifikk programmerbarhet er en nøkkelbegrensende faktor for vellykket skalering av denne teknologien. En rekke leveringsmetoder, inkludert men ikke begrenset til de nedenfor, kan potensielt møte behovet for å målrette vev og/eller celler for å fremme disse teknologiene inn i klinikken. Til dags dato er lipidnanopartikler (LNP) de mest godt studerte ikke-virale målrettede leveringssystemene. De er spesialiserte for innkapsling av nukleinsyrer og kan endres med ligander for å forbedre leveringsspesifisiteten. Sammenlignet med andre syntetiske polymer-nanopartikler, har LNP-er bedre biokompatibilitet og lavere nivåer av toksisitet. For tiden er leveren det mest effektivt målrettede organet for LNP-baserte terapier. På grunn av lav leveringseffektivitet til primære celler og i in vivo dyreforsøk, er imidlertid redigeringseffektiviteten til LNP-er ennå ikke ivaretatt kliniske krav i ekstrahepatisk vev. Etter LNP-er er polymerbaserte nanopartikler (PNP-er) de mest brukte leveringsmidlene. PNP-er gir flere fordeler i forhold til LNP-er siden de er lettere å produsere, enkelt kan varieres og har forbedret sirkulasjonstid. Uorganiske nanopartikler blir også stadig mer populært som et kjøretøy for CRISPR-baserte maskiner på grunn av deres evne til å bli modifisert og deres effektivitet som bærer for nukleinsyrer og små molekyler. Andre bioinspirerte leveringsmidler som eksosomer, liposomale medikamentleveringssystemer, antistoff/proteinbærere, viruslignende partikler som bakteriofager og nanoboter har vist potensial, men har stort sett vært underutnyttet i leveransefeltet for genomredigering.

Løsningskrav

Løsninger må være et svært effektivt og programmerbart leveringssystem for å levere genomredigeringsmaskiner som kan målrette spesifikke vev (celler, typer og/eller organer). Løsninger må kunne programmeres til å levere til minst tre distinkte og forskjellige celler, vevstyper, og/eller organer og med levering og redigeringsevne som er minst like effektiv som den nåværende teknikken. En optimal løsning vil være enkel å produsere, rimelig, skalerbar og ha en rimelig sikkerhetsprofil. Løsninger som foreslår virus og viruslignende systemer eller partikler, må bygge på feltet og oppfylle kriteriene som viser full forståelse av hvordan leveringssystemet kan modifiseres slik at det er programmerbart og kan målrettes mot en rekke forskjellige vevsmål (celler, typer, og/eller organer). Løsningen vil bli bedømt på hvor godt den oppfyller kriteriene.

Programmerbare løsninger som bare målrettes mot sentralnervesystemet (CNS) skal sendes inn under målområde 2. Løsninger som oppfyller kravene til målområde 2, men også er programmerbare for å målrette et ikke-hjerneorgan kan sendes inn for behandling i begge målområdene, selv om et enkelt team og/eller enhet med en enkelt løsning som oppfyller kravene til begge målområdene, er bare kvalifisert for en premie. Et team og/eller enhet kan være kvalifisert for flere premier for flere løsninger sendt til hver eller begge målområder, så lenge løsningene er kvalitativt forskjellige.

For å være svært konkurransedyktig i denne utfordringen, løsninger må:

Løsninger burde:

I tillegg, løsninger kan:

Blod-hjerne-barrieren (BBB) består av endotelceller i hjernens vaskulatur, samt spesialiserte gliaceller (astrocytter) som omgir blodårene i hjernen. BBB forhindrer at uønskede stoffer kommer inn i den ekstracellulære væsken i sentralnervesystemet. Gitt den vitale betydningen av hjernefunksjon, er det avgjørende at tilstrømningen og utstrømningen av biologiske stoffer kontrolleres nøye for riktig funksjon av sentralnervesystemet. En praktisk konsekvens av BBB er at den også blokkerer opptaket av mange legemidler, inkludert proteiner og nukleinsyrer. Dette hindrer utviklingen av behandlinger for hjernerelaterte sykdommer. Som sådan vil en effektiv teknologi for å levere genomredigeringsmaskineri over blod-hjerne-barrieren til en betydelig andel av klinisk relevante hjernecelletyper ha brede implikasjoner for behandlingen av mange nevrogenetiske sykdommer.

Løsningskrav

Løsninger til målområde 2 må være svært effektive, ikke-virale leveringssystemer som er i stand til å krysse BBB for å levere genomredigeringsmaskineri til en betydelig andel av klinisk relevante celletyper i hjernen.

For å være svært konkurransedyktig i denne utfordringen, løsninger må:

Løsninger burde også ha disse ønskede egenskapene: